Biología Celular

Andrew Quest Minikus

quest

aquest@.med.uchile.cl

Bioquímico, ETH, Zürich, Switzerland.

Doctor en Ciencias Naturales, ETH, Zürich, Suiza.

Profesor Titular, Facultad de Medicina, Universidad de Chile

Líneas de Investigación

Estudio de transducción de señales con un enfoque al entendimiento del rol de la proteína caveolina-1 en tumorigénesis, y de procesos que llevan a la muerte celular por mecanismos distintos a la apoptosis.

Caveolina-1 es una proteína de andamiaje que actúa como supresor de tumores y promotor de metastasis, pero se desconoce de qué depende su función y cómo la realiza (Quest et al., 2008). Nuestros estudios mas recientes muestran que caveolina-1 promueve el secuestro de una proteína llamada b-catenina hacia la membrana plasmática reduciendo el pool activo de b-catenina en el citosol y en el núcleo donde promueve, por medio de un complejo con Tcf-Lef la transcripción de genes relacionados con el desarrollo o progresión de cáncer.

Específicamente, hemos encontrado que caveolina-1 regula la expresión de la IAP survivina (Torres et al., 2006) y también de COX2 (Rodriguez et al., 2009). Además, esta capacidad de caveolina-1 de modular expresión génica depende de la presencia de E-cadherina, una molécula de superficie involucrada en interacciones célula-célula que desaparece en el proceso de metástasis de una célula tumoral (Torres et al., 2007, Rodriguez et al., 2009).

Experimentos in vivo demuestran la cooperacion entre caveolina-1 y E-cadherina dado que melanomas que sobreexpresan ambas proteínas no son capaces de generar tumores.  Esta dependencia puede explicar la pardoja existente del papel dual de la caveolina-1, el que depende del contexto celular. Actualmente, estamos enfocados en dilucidar cómo caveolina-1 promueve malignidad de células tumorales estudiando cómo caveolina-1 promueve migración celular, metastasis in vivo y multi-resistencia a drogas (Urra et al., 2011; Lobos et al., 2011).

Estudiamos también muerte celular por mecanismos distintos a la apoptosis y autofagia. Describimos una forma alternativa de muerte celular que llamamos necrosis regulada (no accidental) y que ocurre río abajo de receptores de muerte celular como Fas. Aquí, la ejecución de muerte se asocia a la liberación de ceramida y ocurre por daño mitocondrial y formación de radicales libres de oxígeno (Villena et al., 2008). El interés en estudiar estos mecanismos surge de la necesidad aparente de desarrollar fármacos que permitan inducir muerte en células tumorales resistentes a la apoptosis (Henríquez et al., 2008).

Palabras claves: transducción de señales, caveolina, cáncer, supresor de tumores, migración, metastasis, muerte celular, ceramida.

Publicaciones Recientes

  1. Bravo, R., Torrealba, N., Paredes, F., Morales, P.E., Pennanen, C., López-Crisosto, C., Troncoso, R., Chiong, M., Simmen, T., Quest, A.F.G., Lavandero, S., 2014 “Organelle communication: signaling crossroads between homeostasis and disease”. International Review of Cell and Molecular Biology 50: 55-59. ISSN: 1937-6448. IF: 4.522.
  2. Fernández, J.G., Rodríguez, D.A., Valenzuela, M., Urzúa, U., Munroe, D., Rosas, C., Lemus, D., Leyton, L., Tapia, J.C., Quest, A.F.G., 2014. “Survivin expression promotes tumor angiogenesis via PI3K/Akt-enhanced β-catenin-Tcf/Lef-dependent transcription of vascular endothelial growth factor”. BMC Molecular Cancer 13(1). ISSN: 1471-2407 IF: 3.319.
  3. Ávalos, Y., Canales, J., Bravo-Sagua, R., Criollo, A., Lavandero, S., and Quest, A.F.G., 2014. “Tumor suppression and promotion by autophagy”. BioMed Research International. ISSN: 1110-7243. IF: 2.706.
  4. Ponce, D.P., Salech, F., SanMartin, S.H., Silva, M., Xiong, C., Roe, C.M., Henríquez, M., Quest, A.F., Behrens, M.I. 2014. “Increased susceptibility to oxidative death of lymphocytes from Alzheimer patients correlates with dementia severity”. Curr Alzheimer Res 11(9):892-8. ISSN: 1567-2050. IF: 3.796 (2013-2014).
  5. Díaz, J., Mendoza, P., Silva, P., Quest, A.F.G. *, and Torres, V.A.* 2014. “A novel caveolin-1/p85α/Rab5/Tiam1/Rac1 signaling axis in tumor cell migration and invasion”. Communicative & Integrative Biology 7: 5, 1-3 *Equal contribution as corresponding authors. ISSN: 1942-0889.
  6. Díaz, J., Díaz, N., Leyton, L., Torres, V.A. *, Quest, AFG.*, 2014. “Molecular insights to a novel Caveolin‑1‑Rab5–Rac-1 signaling pathway important for metastatic cancer cell migration and invasión”. Cancer Cell & Microenvironment 2014; 1 (5): e332 *Equal contribution as corresponding authors. ISSN: 1875-2292
  7. Barrera, M.J.,Aguilera, S., Veerman, E., Quest, A.F.G., Urzúa, U., Cortés, J., González, S., Díaz-Jiménez, D., Castro, I., Molina, C.,Bahamondes, V., Leyton, C., Hermoso, M.A., and González, M.J., 2015 «Salivary mucins induce a Toll-like receptor 4-mediated pro-inflammatory response in human submandibular salivary cells: are mucins involved in Sjögren’s syndrome?” Rheumatology. ISSN: 1462-0332. IF: 3.173. (2013-2014)
  8. Sergio Wehinger, Ortiz,  R., Diaz, M.I., Aguirre, A.,, McMaster, C., Leyton, L.  and Quest, A.F.G., 2015. “Phosphorylation of Caveolin-1 on tyrosine-14 enhances palmitate-induced death of beta-pancreatic cells” BBA Mol. Mech. Dis 1852: 693-708 ISSN: 0925-4439. IF: 5.089.
  9. Sung, H.H., Castro, I., González, S., Aguilera, S.,  Smorodinsky, N.I., Quest, A.F.G., Bahamondes, V., Alliende, C.,  Cortés, J.,  Molina, C., Urzúa, U., Barrera, M.J.,  Hermoso, M.,  Herrera, L., Leyton, C.,  and González, M.J., 2015. “VARIANTS OF MUC1 RELATED TO INFLAMMATION IN SJOEGRENS SYNDROME PATIENTS, Oral Diseases (online 6 APR 2015 DOI: 10.1111/odi.12339). ISSN: 1354-523X IF: 2.404 (2014).
  10. Díaz-Valdivia, N., Bravo, D., Gutiérrez-Pajares, J.L., Henriquez, S., Gabler, F., Vega, M., Huerta, H., Owen, G.I., Quest, A.F.G. 2015. “Caveolin-1 expression favors migration, anchorage-independent growth and invasion of endometrial adenocarcinoma cells” BMC Cancer (online). ISSN: 1471-2407 IF: 3.319.
  11. Silva, P., Soto, N., Díaz, J., Mendoza, P., Díaz, N., Quest AFG., and Torres, V.T., 2015. “Down‑regulation of Rab5 decreases characteristics associated with maintenance of cell transformation” BBRC (accepted) ISSN: 0006-291X. IF: 2.297.
  12. Barrientos, B., Llanos, P., Hidalgo, J., Bolanos, P.,  Caputo, C., Riquelme, A., Sanchez, G.,  Quest, A.F., Hidalgo, C. 2015. “Cholesterol Removal from Adult Skeletal Muscle impairs Excitation-Contraction Coupling and Aging reduces Caveolin-3 and alters the Expression of other Triadic Proteins” Frontiers Physiology; 6: 105.